Des équipes de dessins animés s'affrontent dans Looney Tunes Mayhem , chacune se battant pour être la première équipe à collecter 5 points de victoire (PV).

Looney Tunes Mayhem est construit autour du « Mayhem System », un système de combat en équipe personnage contre personnage dans lequel la méthode la plus directe pour une équipe de gagner des PV est de mettre KO ses adversaires. Les personnages utilisent des objets et des pouvoirs pour combattre l'équipe ennemie, les dégâts de combat changeant à chaque tour en fonction du dé de chaos. Lorsqu'un personnage est mis KO, il est retiré du plateau et son adversaire gagne des PV, le personnage mis KO revenant jouer au tour suivant.

Lorsque vous ne vous battez pas, vous pouvez gagner des PV dans des lieux de dessins animés classiques. Le lieu « Poker Stars », par exemple, permet à un personnage qui s'y déplace de tenter sa chance ; si vous obtenez une étoile sur le dé du chaos, votre équipe récupère immédiatement un PV. Le lieu « Home Sweet Home » donne à votre équipe un PV la première fois que les deux personnages de votre équipe y arrivent. Le lieu « Desert Road » distribue des livraisons ACME, offrant aux personnages des effets supplémentaires pour faire exploser leurs adversaires !