Le 30 novembre 1803, les États-Unis d’Amérique achètent la Louisiane à Napoléon. Le Président Jefferson décide alors d’envoyer deux explorateurs Meriwether Lewis et William Clark à la découverte de cette immense terra incognita. Dans Lewis & Clark, chaque joueur conduit son propre « Corps of Discovery » à travers le continent. Son équipe sera complétée par les Indiens et les trappeurs rencontrés au long du voyage.