Plusieurs années après le premier voyage de Vanguard, le gouvernement mondial est choqué par une nouvelle effrayante : les vaisseaux les plus modernes de la Terre ont disparu dans des circonstances mystérieuses. Le seul vaisseau interstellaire restant, le bon vieux Vanguard, est rapidement réaménagé pour se lancer dans une mission de sauvetage. L'équipage est loin de se douter qu'il est sur le point de tomber sur l'un des secrets les plus sombres de l'Univers.

La campagne Lost Fleet augmente la rejouabilité et la diversité de la mission ISS Vanguard. Cette campagne Stretch Goal se déroule des décennies après la mission Vanguard originale. Trois nouveaux vaisseaux terrestres ont mystérieusement disparu, et c'est au vieillissant ISS Vanguard de prendre son envol une fois de plus dans une mission audacieuse aux confins de la galaxie connue.