Dungeon Degenerates: Hand of Doom se déroule dans le royaume de Dark Fantasy des provinces orientales délabrées du Würstreich. Les joueurs emmènent des criminels aventuriers en fuite dans des missions douteuses à travers quatre régions distinctes, chacune avec ses propres monstres et rencontres. À mesure que les joueurs explorent le Würstreich, le niveau de danger augmente continuellement sur la carte. Les joueurs doivent accomplir leur mission avant que la Main du Destin ne s'abatte sur le plateau, déchaînant une magie maléfique sur les terres.

Dungeon Degenerates est un jeu coopératif où les joueurs peuvent former des groupes ou se séparer à volonté ; il n'y a aucune obligation de rester ensemble. La durée de jeu est de 1 à 3 heures selon la mission. Dungeon Degenerates propose une campagne RPG épique dans un monde ouvert et un jeu de plateau en bac à sable, où vous apportez votre expérience et les objets des missions précédentes. Il propose de nombreuses missions et objectifs de difficulté variable, avec différentes approches pour chaque mission.