En mai 1618, deux régents impériaux de l'Empire des Habsbourg, ainsi que leur secrétaire, furent jetés par la fenêtre de la salle du conseil du château de Prague pour avoir violé un accord protégeant les droits religieux des protestants. Cet acte, connu sous le nom de défenestration de Prague, marqua le début de trente années de guerre sanglante : la guerre de Trente Ans.

Cuius Regio explore les aspects opérationnels et militaires de cette période charnière de l'histoire européenne et se concentre sur les manœuvres et les batailles qui ont secoué l'Europe pendant trois décennies.

Le jeu comprend des scénarios couvrant la révolte de Bohême, l'intervention danoise, l'intervention suédoise, l'intervention française et une campagne de la guerre de Trente Ans de 31 tours s'étendant de 1618 à 1648. Chaque scénario a un caractère unique, et le jeu peut être joué en une heure et demie seulement (pour un scénario court) ou peut être un jeu en plusieurs sessions pour la campagne complète.

La durée de chaque tour est variable et dépend du nombre d'armées présentes sur la carte et de leur utilisation. Une armée peut mener plusieurs opérations par tour, mais plus elle en mène, moins elle est efficace.

Le système de combat est un système intégré pour les batailles rangées et les sièges, et se résout par un jet de dé, modifié par le commandement, la composition et l'état de chaque armée, sur une simple table de résultats de bataille.