César et Cléopâtre est un jeu de cartes à deux joueurs dans lequel les joueurs incarnent ces deux grands dirigeants. César veut que Rome envahisse l'Égypte tandis que Cléopâtre veut que le pays reste indépendant et tous deux tentent d'influencer les responsables romains pour qu'ils soutiennent leur cause.

Les joueurs jouent à tour de rôle et envoient leurs agents, c'est-à-dire qu'ils jouent des cartes numérotées de 1 à 5 pour influencer un groupe de fonctionnaires romains, Aedils, Questeurs, Sénateurs, Prétoriens et Censeurs. Ils peuvent envoyer moins d'agents face cachée ou plus d'agents face visible. De plus, ils peuvent jouer des cartes d'action comme des Assassins qui éliminent les agents adverses ou des éclaireurs qui révèlent des agents face cachée. Les joueurs peuvent décider s'ils veulent remplir leur main à partir du paquet d'agents ou du paquet de cartes d'action, mais une fois que l'un des paquets est vide, ils n'ont plus accès à ces cartes.

Après chaque tour de joueur, une carte de la pile de vote est révélée et le groupe de fonctionnaires indiqué sur la carte vote. Le joueur qui a le plus de points d'influence à côté de ce groupe gagne un fonctionnaire de ce groupe à sa cause et retire ensuite son agent le plus puissant de cette pile.

Le jeu se termine lorsque tous les officiels ont choisi un camp et le joueur qui a influencé le plus d'entre eux remporte la partie, avec des points bonus pour la majorité dans chaque groupe et quelques objectifs cachés simples.